制药巨头纷纷卷土重来，这个赛道将跑出中国第一股

国际著名的生物科技通讯《遗传工程和生物技术新闻》(GEN) 在11月17日发布了全球前十位RNA生物医药公司的排名，Sirnaomics赫然在列，高居非上市公司类别的前三。

就在今年7月，Sirnaomics向港交所递交了招股申请书。在最近数月核酸药物风风火火快速增长一轮，并在国际上频繁出现核酸药物公司被大型跨国药企收购新闻的档口，中国将诞生核酸药物及核酸技术第一股。实际上，IPO前Sirnaomics已经在一级市场上完成5轮融资，投资方包括旋石资本、华润正大生命科学基金、沃森生物、仙瞳资本、阳光融汇资本、越秀产业基金等，引入资本总额超过2.7亿美元。递交招股书前夕，Sirnaomics刚刚完成E轮融资，投后估值为6.57亿美元，约合人民币42亿元。

从Sirnaomics创始人超过25年专注核酸药物递送的坚持，公司着力核酸干扰药物全球化创制10多年扎实的努力，到成为资本市场的明星企业，是一群科学家和创业人长年的坚守，更是一部全球创新药从实验室成长到临床应用的历史缩影。

核酸药物梦想照进现实

2017年11月，美国FDA认定Alnylam制药公司开发的RNAi疗法Patisiran为突破性疗法。9个多月后，Patisiran拿到FDA药物批件，作为治疗神经退行性疾病hATTR变性的特效药上市，自此有了人类历史上的首款RNAi药物。无论是对头部核酸药企Alnylam，还是全球众多仍在坚持核酸新药创制的团队而言，这都是开创性的里程碑。它表明了长期制约小核酸药物的发展、曾让跨国药企望而却步的药物递送问题，已经有了可行的解决方案：将核酸药这种剂量更小、作用时间更长的新一代药物得以被安全、有效地送进患者细胞。也是从2018年开始，罗氏、诺华、礼来、安进、再生元等跨国药企纷纷斥重金又再扎进核酸药物的蓝海。

截至目前，全球共有4款siRNA药物、8款ASO药物获批上市，其中Ionis研发的ASO药物Spinraza在2019年销售额达到20.97亿美元，是小核酸药物领域的首款“重磅炸弹”。而核酸药物真正“出圈”是在新冠疫情爆发以来，Moderna和BioNTech历时短短数月开发出基于mRNA的新冠疫苗，上市仅一个季度就创造了数十亿美元的全球收益，Moderna股价飙升到市值一度超越百年药企默沙东。核酸药物被戏称为“可以拯救宇宙的技术”，重新站在了聚光灯下。

与此同时，国内核酸药物的开发探索也是方兴未艾。尽管起步比Alnylam、Ionis等明星企业稍晚几年，国内的核酸药物领域仍聚集了像Sirnaomics、瑞博生物、锐博生物、吉玛基因、舒泰神等多家深耕多年的专业团队。而随着药明康德、凯莱英、博腾生物等药物供应链企业纷纷布局核酸药物产能，国内的核酸药物产业生态正在不断成熟。有从业者告诉动脉网，即便放眼全球，国内核酸药物领域的供给侧优势也十分明显，“一些在美国做开发的核酸药物企业，已经开始频繁与中国的原料药厂商合作。”

与Alnylam天使投资人擦肩而过的技术派

Sirnaomics创始人陆阳博士长期致力于核酸药物的研发创制，并开创性地采用多肽纳米粒子（PNP）作为核酸药物递送平台，将RNAi药物适应症范围从肝细胞相关疾病拓展到肿瘤，在全球范围内推进临床试验。同时，着重引进国际业内专家、推动源头创新，利用优化的GalNAc药物递送技术，使Sirnaomics的技术平台更加多元化。

早在2000年，陆阳博士就与同是来自诺华的同事基于PNP导入技术创立了一家名为Intradigm的生物科技公司。6年后，Intradigm被以基因泰克为首的投资团队收购，陆阳博士也逐步转战国内。作为少数真的看到胜利曙光的技术派，陆阳博士坚信核酸药物作为一种比抗体药物更上游的作用机制，能够在复杂疾病治疗中发挥更大的作用，甚至改变传统疗法的游戏规则。

人们通常所讲的核酸药物主要包括反义核酸药物（ASO）、小干扰核酸药物（siRNA）、核酸适配体药物（Aptamer）、信使RNA（mRNA）药物等，它们通过扰乱从DNA到蛋白间中心法则的作用机制来阻断特定蛋白形成，以实现治疗疾病的目的。在Moderna因新冠mRNA疫苗一炮走红前，ASO和siRNA是相对主流的核酸药物类型。其中，siRNA是核酸干扰机制（RNAi）下的一种常见分子，后者在诺奖加持下颇受产业界关注，前文提到的跨国药企大举布局核酸药物，也多选择了siRNA。

从某种意义上讲，核酸药物可能是人类最理想的药物类型，兼具长效、低成本、适应症广泛的优点。

具体而言，核酸药物直接靶向mRNA，并阻止疾病相关蛋白质的产生来调节细胞外及细胞内各种蛋白质的表达，因此有可能扩大药物靶点的选择范围。这种作用机制相当于利用自然生物过程进行基因沉默，随着技术的改进，细胞毒性及免疫原性的风险也显著降低。

以诺华掷重金（97亿美元）收购的Leqvio®(inclisiran)（一种用于降胆固醇的以PCSK9为靶点的核酸干扰药物）为例，患者只需要每年打两针，就可以达到每月打两针的同一靶点的单抗药物效果。而且这一长效性特点，可在不同靶点和多种适应症的核酸干扰药物中显示出来。

数据显示，Alnylam正启动II期临床试验的zilebesiran，可以实现对高血压病患者半年一次的皮下注射给药。而Sirnaomics的STP122G在近期完成的非人灵长类动物试验中显示出超过140天的靶点抑制效果。此外，相比传统药物，核酸药物每次所需的剂量更小，生产工艺所涉及的硬件投入也更少，从而制造成本更低。

当然，眼下的核酸药物还远未达到理想状态。例如，渤健公司用于治疗脊髓性肌萎缩症的ASO药物诺西那生钠注射液就曾因为高价引发大众关注。不过，随着全球核酸药物需求持续增长，刺激供给侧不断发力，最终会通过成熟的产业生态降低核酸药物价格。有从业者告诉动脉网，核酸药物实现规模化生产后，治疗费用可能降低到抗体药物的1/3，而这中间几乎没有了技术的壁垒，只等需求积累。从这个意义上讲，核酸药物真正面临的挑战，是适应症的拓展。破解这一难题涉及复杂的技术逻辑，这也是陆阳博士过去20多年一直在专注的探索。

这里稍微展开一点，siRNA是由人工合成、含有19–25个核苷酸长度的双链RNA分子，研究者通过设计它们的序列制造出抑制特定的致病蛋白质，实现与从编码目标蛋白质的基因转录的mRNA的短区域互补。换言之，核酸药物是一种作用机制比抗体药物或者小分子药物更上游的药物，它的工作场景在细胞内，这就意味着如何将工程化的RNA分子递送到位，会成为核酸药物成药的最大掣肘。事实也确实如此，甚至在Alnylam摸透GalNAc的工艺要领，并以此递送RNA分子前，人们对于核酸药物最终能否进入临床还莫衷一是。

在很多场景中，GalNAc定义了核酸药物的边界。但Sirnaomics选择了不同的道路，做到了GalNAc做不到的事情。创立Sirnaomics前，陆阳博士曾在诺华工作超过7年，主要参与这家跨国巨头的早期基因治疗药物开发，深谙各种导入系统的做法和优劣，其中就包括后来成为Sirnaomics关键底层技术PNP。PNP由天然氨基酸组成，其降解物天然无毒，同时克服了药物的靶向性和稳定性障碍，在进入肝细胞以外的细胞类型上的靶向性和效率上较之GalNac和更早以前的LNP都更胜一筹。此外，由于PNP可同时携带多个不同靶向的siRNA，让其在同一靶向细胞中产生协同的基因沉默效应，从而提高RNAi的药物疗效。

这里有个插曲。陆阳博士基于PNP技术创立Intradigm之初，曾与Alnylam的天使投资人有过接触。尽管后来合作并未达成，这个桥段多少增加了他坚持下去的决心。而当看到Alnylam基于GalNAc技术持续创制出了一系列核酸药物，陆阳博士也更加坚信当初的选择没有错，开发核酸药物毕竟是个不断试错和积累的过程，更早出发即意味着离目的地更近。

Sirnaomics的差异化拓展

发展至今，核酸药物递送平台至少经历了两次大的迭代，和其间无数的微创新。

最初，核酸递送主要依靠病毒载体以及右旋糖酐（dextran）等非病毒高分子材料，这类载体的低效和免疫原性等缺点大大限制了核酸药物的发展。上世纪80年代末，研究人员发现带正电荷的脂类分子形成的脂质纳米颗粒能够高效地转染DNA，效率是右旋糖酐的5-100倍，这就是LNP载体的雏形。阳离子LNP在体内应用的安全风险也很快显现，于是有了“可离子化”LNP的概念，为第一个上市siRNA药物Patisiran解决了临床应用障碍。而严重的过敏反应，将这一时期的核酸药物用途局限了罕见病和癌症等严重疾病。

随后就出现了乙酰半乳糖胺（GalNAc）肝细胞靶向技术。乙酰半乳糖胺靶向实质是利用了三触角型N-乙酰半乳糖胺配体，与肝实质细胞表面的快速识别乳糖的唾液酸糖蛋白受体（asialoglycoprotein receptor，ASGPR)特异性的结合进行靶向肝细胞的药物传输。这一技术可以递送包括小分子、多肽、蛋白和核酸在内的各种药物进入肝脏。

经过一系列微创新，乙酰半乳糖胺递送技术显现出了作为肝靶向核酸干扰药物递送载体的明显优势，也让关于核酸药物的许多梦想开始照进现实，包括只需2-5mg/kg剂量、皮下给药、一次给药持续6个月以上、制剂简单稳定性好等。目前已有三个批准进入市场的核酸干扰药物和超过30个临床试验的候选核酸干扰药物利用该项递送技术。

但GalNAc也并非完美。例如，它只能解决和肝实质细胞相关的疾病、规模化生产工艺复杂。所以Sirnaomics独特的药物递送技术绕开了GalNAc和LNP，运用组氨酸-赖氨酸共聚多肽纳米颗粒做导入。具体而言，PNP递送平台基于一种能够自组装成纳米颗粒、包裹siRNA的专有肽，以保护血液中的siRNA并促进细胞摄取及递送至细胞靶点，免疫毒性低且高效。

由于PNP递送平台需要更少成分及步骤，并具有水溶性，可实现高效冻干，相比LNP技术制造工艺相比更简单、更可控。与GalNAc平台仅将RNAi触发器递送至肝脏中的肝细胞不同，PNP递送平台可用于局部递送至皮肤或肿瘤，以及用于全身递送的其他肠胃外给药途径，从而靶向各种细胞及除肝脏外更多器官的组织类型，包括肿瘤细胞、肺细胞及非肝细胞。

此外，随着Sirnaomics对PNP递送平台认知的不断加深，他们还做了一系列改进。例如，在单个PNP中装载多种RNAi疗法，来同时靶向多个靶基因以获得协同效应并提高治疗效果。现阶段，Sirnaomics正在使用微流控技术PNP递送平台自主开发制造工艺，建立符合GMP规范的商业化生产能力。

对于Sirnaomics，关于核酸药物的各种设想正在实现。

冲刺小核酸药物第一股之后

2021年7月中旬，Sirnaomics向港交所递交招股说明书，冲刺中国小核酸药物第一股。招股说明书显示，成立于2007年的Sirnaomics布局了十余款在研药物，覆盖肿瘤、纤维化、抗病毒等疾病领域。其中，用于肿瘤治疗的STP705和STP707是Sirnaomics的两款拳头产品，已经进入临床试验。

STP705的皮肤原位鳞状细胞癌适应症已经在美国推进到IIb期临床试验，这让STP705成为全球肿瘤学RNAi治疗领域取得积极IIa期临床结果的在研药物，它还先后被美国FDA将用于治疗肝细胞癌、原发性硬化性胆管炎和胆管癌等临床指症认定为“孤儿药”。STP707则正在被Sirnaomics探索用于肝癌、多发性实体瘤及肝纤维化以及治疗肺癌及肺纤维化，目前已经获得了FDA的多个实体瘤适应症临床试验许可。

与众多未盈利生物技术公司一样，由于目前尚无商业化产品，Sirnaomics仍处于亏损状态。招股说明书显示，在过去的2019年、2020年和2021年前五个月，Sirnaomics净亏损分别为1712.7万美元、4642.8万美元和2333.9万美元，对应研发开支1021.3万、1489.4万和976.6万美元。

在过去近20年的发展历程中，陆阳博士和Sirnaomics或许都遭遇过濒临失败的打击和几乎无法战胜的难题，但在核酸药物底层技术、临床应用和市场认知齐头并进的今天，他们体会到了坚持过后的喜悦。据统计，全球正在进行的RNAi临床试验数量从2013年的14项增加至2020年的50项，增幅为257%，RNAi临床试验管道分布于开发的不同阶段和适应症，尽管与肿瘤学相关的试验依然处于相对早期开发阶段，核酸药物走出肝脏相关疾病，走向更广应用场景的趋势已经十分明显。

在这样的趋势之下，Sirnaomics一方面完善技术平台。例如，基于GalNAc递送平台做核酸药物开发，建立了GalAhead平台和PdoV-GalNAc平台，将GalNAc糖基与独特的RNA结构结合，尝试输出合成、制造成本相对更低的核酸药物。Sirnaomics的在研药物STP122G就基于GalAhead™平台及靶向十一因子（Factor XI）核酸干扰激发序列配制，这款新型核酸干扰药物将用于抗凝血治疗的许多不同临床应用，计划于2022年上半年向美国FDA提交IND。

此外，Sirnaomics也启动了用于mRNA的PLNP及PNP制剂的研究，由子公司RNAimmune来完成mRNA治疗的开发及疫苗应用。其中，在研疫苗品种RIM730就是由RNAimmune研发创制的作为预防性mRNA候选疫苗，尝试针对SARS-CoV-2病毒的Delta突变株和更为广谱突变株具有预防作用的新型疫苗。

另一方面，Sirnaomics也在关键产品之外，采用多样化的策略覆盖广泛的治疗适应症，包括治疗流感、乙型肝炎、HPV及新冠病毒感染、心脏代谢疾病、胰腺癌、结肠癌及其他癌症。公开资料显示，Sirnaomics正尝试与跨国公司及中国制药企业建立对外授权合作伙伴关系。例如，2021年初，Sirnaomics与沃森生物就siRNA候选产品STP702（包括靶向流感病毒保守基因序列的siRNA）的中国独家授权签订许可协议，另有多个RNAi治疗项目目前正处于潜在许可合作伙伴关系谈判阶段。

诚然，对于Sirnaomics而言，冲刺IPO、成为中国小核酸药物第一股，无疑是作为一家企业经营的重要里程碑，但作为一支冲在全球核酸药物开发最前沿的头部企业之一，他们的巨大前景才是最值得期待。